本届诺贝尔生理学或医学奖的启示

地址写错了，信就不会寄到；细胞内蛋白质上的“地址”若是出了差错，麻烦会更大。来自瑞典斯德哥尔摩的消息说，美国科学家甘特·布洛贝尔（BLobeL．G）就是因为发现了蛋白质内控制蛋白质在细胞内传输和定位的信号——“地址签”而获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。布洛贝尔的科学贡献在哪里？其成果价值何在？他的获奖对中国科技工作有些什么启示？就此问题，本刊专访了中国医学科学院、中国协和医科大学教授方福德（以下简称方）。

记者：布洛贝尔提出这一科学问题的背景是什么？

方：人体由大约1×1014个不同类型细胞所组成。我们知道，细胞内进行蛋白质生物合成的场所主要在细胞质，以核糖体和信使核糖核酸等组成的复合物则是合成蛋白质的“工作母机”。线粒体也可合成10来种蛋白质，但它本身的许多蛋白质及合成蛋白质所需的一些蛋白因子也是在细胞质中合成的。这就提出了一个问题：不同类型蛋白质在细胞质合成后如何转运到应该去的部位？如何转运至细胞器内或细胞外？布洛贝尔根据这一科学命题，认为关键是阐明蛋白质穿越细胞器膜（专业上称为转运或移位）的细胞分子机制。他以此为主攻方向，选择内质网为研究模型，经过长期不懈的努力，终于取得了成功。

记者：布洛贝尔到底取得了哪些科学突破？

方：布洛贝尔从分泌性蛋白质向内质网转运入手研究蛋白质转运的机制。在分泌性蛋白质穿膜转运现象中，作为被转运的蛋白质的合成过程和结构有何特点呢？布洛贝尔发现了两条重要线索：（1）被转运蛋白质的初生肽（即其前身物）比成熟肽大；（2）被转运的分泌性蛋白质进入内质网的过程与其生物合成的过程是平行进行的。从这两条线索中布洛贝尔推断存在可能专门起引导作用的“信号肽”，只有存在信号肽，才可能穿越膜结构，否则不能实现跨膜转运。布洛贝尔根据这一推断，经过研究，证明了信号肽的存在及与蛋白质跨膜转运的关系，并于1971年提出了蛋白质跨膜转运的“信号假说”。

在信号假说中还存在另一个关键问题：内质网膜是如何识别信号肽的？布洛贝尔为解决该问题做出了又一个重要的贡献，发现了细胞内一种叫做“信号识别蛋白”的蛋白质因子在内质网膜识别信号肽中的重要作用。

以上工作使一幅关于蛋白质向内质网的跨膜转运原理图已清晰可见，布洛贝尔将其归纳成图解形式，它就是布洛贝尔借以获奖的新的“信号假说”原理图。

信号假说普遍适用于真核细胞。在此基础上，布洛贝尔还总结出如何分类鉴别对应于不同细胞区域的蛋白，提出每个蛋白都有指明其在细胞中正确位置的信息，氨基酸序列决定了一个蛋白质是否会穿过膜进入另一细胞器或转运到细胞外，所有上述的发现都是开创性的、史无前例的。

记者：布洛贝尔的发现有什么应用意义和价值？

方：布洛贝尔的科学发现对现代细胞分子生物学的发展影响重大，非常有助于理解某些医学机理，尤其是一些遗传病。例如，由于信号出现错误，新合成的蛋白质会在细胞内错误的部位“安家”，从而产生异常的表型，如导致高草酸盐尿症，在较早年龄阶段引发肾结石。信号错误还可引发膀胱纤维化和其他一些疑难病症。这一发现为解释某些疑难病症的发病原理以及制定防治策略提供了科学依据。布洛贝尔的研究成果还有助于更好地利用细胞作为“蛋白工厂”来生产贵重药品，指导基因工程生产蛋白质防治药物时的设计。

记者：据报道，现年63岁的布洛贝尔博士是美国纽约洛克菲勒大学的细胞与分子生物学家。从1978年起，他先后荣获过大大小小共13个国际科学奖。此次布洛贝尔又获得诺贝尔奖，您认为对我国科技工作有什么启示？

方：我们应该获得的启示是：在基础性研究中，最重要的是选题，选题应当尽量瞄准科学前沿，要多关注基础与应用等不同学科交叉的选题，选择大家关注的热点和尖端课题才容易取得重要突破。当选题确定以后，找准突破点又是最关键的。结合自己的特长选择突破点，一旦突破，就具有原始的创新性，而原始的创新性则是评价一项科研成果价值的最关键因素之一。

国内这么多年与诺贝尔奖无缘，我认为主要是突破点没有找好。基本上是跟着别人跑，人家已经搞得轰轰烈烈，我们才加进去，没有原创性，当然无法取得令人瞩目的成就。另外一个原因是我们的整个科技水平还不够高。有时选题很好，也找到了突破口，之所以最终仍没有获得成功，是因为创新工作本身还有一些规律性的东西，比如科技人员应当有一个宽松的工作环境，科技创新需要较高的投入等。在这些方面我国科研机构还有许多工作要做。

就我国生命科学研究而言，我国民族多，人口多，遗传资源比较丰富，具有生物多样性的特点。另外，几千年的相对封闭使得人群隔离度大，很多疾病谱都是研究人口与健康的最佳材料，这个优势是别国无法比的。尽管现在国际上从事基因组学研究的科研机构很多，但如果我国从事人口与健康研究的科学工作者选准“疾病基因组学”为突破口，应该是大有可为的。

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